HIF 1 蛋白質基因與脯氨醯羥化酶,在氧氣感應調節機制方面,它們之間的作用和關係是什麼?

時間 2021-05-30 05:05:59

1樓:小鬼星雲

詳見杜瑾鴻:諾貝爾生理學或醫學獎:氧氣水平感應的台前,轉錄調節因子HIF-1的幕後

HIF-1α分解的主要方式是「泛素-蛋白酶體途徑」。(當然,還發現了小泛素相關修飾物(SUMO)途徑分解,但不是主要的。)HIF-1α同泛素結合,需要E1、E2、E3酶相互傳遞,最終為靶蛋白加上泛素(泛素化)。

還可以在泛素上面加泛素(因為泛素蛋白自己身上也有泛素化位點),這樣可以加上一條長長的泛素鏈,然後將靶蛋白引向蛋白酶體,蛋白酶體將其「粉碎」水解。不同的蛋白質可能有不同的E3酶來對其進行泛素化。

而HIF-1α主要的E3酶是乙個複合物(很多個蛋白質組成的)。其中,最關鍵的組分是馮·希佩爾-林道腫瘤抑制蛋白(von Hippel-Lindau tumor suppressor protein(VHL),簡稱pVHL)。我們可以說,乙個最主要的HIF-1α的泛素降解途徑,稱為pVHL途徑

但是pVHL不能直接對HIF-1α加泛素。在此之前,HIF-1α的肽鏈上的第402和/或第564個氨基酸(都是脯氨酸)會被雙加氧酶(也就是——題主所說的,脯氨醯羥化酶,或者脯氨酸(醯)羥化酶結構域蛋白(prolyl hydroxylase-domain protein,PHD))和Egl同源體9(Egl nine homolog,EGLN)加上羥基

這個過程是依賴氧氣的。具體來說,氧氣會被雙加氧酶用作底物。雙加氧酶會將氧分子拆開。

首先乙個氧原子被插入HIF-1α的脯氨酸殘基,從而形成4-羥基;另乙個氧原子被插入α-酮戊二酸(α-ketoglutarate),從而形成琥珀酸(succinate)和二氧化碳,作為這個反應的副產物。

PHD發現了四種,即PHD1-3以及PHD-TM(PHD4),但PHD2在HIF-1α的分解中起主要作用

因為依賴氧氣,所以氧氣不足——氧氣濃度不斷降低的時候,HIF-1α的泛素化就會減少,於是HIF-1α的分解就會減少,而合成速率不變或者通過某些繼發的轉錄或者翻譯調節途徑而增加,因此HIF-1α的濃度迅速增加,從而到細胞核裡去促進轉錄等等。

研究發現HIF-1α這個玩意還挺烈性的,賽門扎當初發現HIF-1α的時候,是把肝癌細胞放進1%的低氧環境中,結果發現促紅細胞生成素(EPO)的轉錄水平暴增了50倍。

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